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發布日期:2025-06-10 瀏覽次數:43
2025年6月2日,華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡德勝教授團隊和羅珊珊教授團隊聯合德國慕尼黑大學心血管疾病預防研究所Andreas J R Habenicht教授團隊在Nature子刊Nature communications(影響因子14.7)上發表了題為“Myocardial mitochondrial antiviral signaling protein promotes heart Ischemia-reperfusion injury via RIG-I signaling in mice”的重要研究成果。該研究揭示了心肌線粒體抗病毒信號蛋白MAVS從病毒免疫到心臟損傷的跨界機制,首次證實MAVS在無病毒感染的心肌缺血再灌注過程中被激活并誘導心肌損傷,系統地揭示了RIG-I-MAVS-JNK信號通路在心肌缺血再灌注損傷(MIRI)中的關鍵作用,為心血管疾病治療領域提供了全新的研究方向與潛在干預靶點。
在心血管疾病研究領域,MIRI一直是備受關注的焦點難題。隨著現代醫學中血管再通治療手段(如溶栓、經皮冠狀動脈介入治療等)在急性心肌梗死患者中的廣泛應用,缺血導致的心肌損傷在一定程度上得到了有效控制,但隨之而來的再灌注損傷卻成為了影響患者預后的新挑戰,嚴重阻礙著心肌缺血疾病治療效果的進一步提升。MIRI的發病機制極為復雜,涉及氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、鈣超載以及線粒體功能障礙等多個方面,目前仍有諸多關鍵環節尚未完全明確,這也使得臨床上缺乏針對MIRI的特效治療方法。
研究團隊發現,在MIRI過程中,損傷的心肌組織中內源性RNA可觸發胞內感受器RIG-I,激活心臟梗死區及危險區心肌細胞中線粒體MAVS,隨后激活的MAVS募集TRAF6和TAK1形成活性復合物,觸發下游MAPK/JNK級聯反應,進一步激活凋亡、炎癥等信號通路,引發早期心肌細胞凋亡和組織炎癥。研究證實,系統性敲除MAVS或心肌特異性敲除MAVS可改善MIRI急性期心功能損傷,降低心肌酶水平,減少心肌梗死面積和炎性細胞的浸潤,以及心肌細胞的凋亡;在慢性MIRI過程中,MAVS缺失小鼠也表現出不良心室重構的緩解,包括血管新生增加、心肌纖維化程度降低和心肌肥大的改善。進一步研究發現,MAVS缺失可減少體內線粒體嵴腫脹和破裂,維持線粒體膜電位穩定性,增強線粒體功能和線粒體呼吸代謝,從而減輕線粒體損傷。研究團隊利用靶向阻斷MAVS/JNK通路的抑制劑,包括MAVS寡聚化抑制劑mitoquinone mesylate,其通過抑制ROS生成,同時抑制MAVS和RIG-I的K63泛素化程度和體內JNK磷酸化水平,顯著降低野生型小鼠心肌酶釋放以及心肌梗死面積,有效保護短期心肌損傷;同時利用JNK抑制劑AS601245和SP600125進行體內實驗,證實JNK抑制劑可顯著改善MIRI過程中小鼠心功能,縮小心肌梗死面積和減輕組織的病理損傷。
研究概述圖
綜上,RIG-I-MAVS-JNK信號通路的發現打破了傳統對MAVS主要參與抗病毒免疫的認知,豐富和完善了對MIRI發病機制的理解,為深入解析這一復雜病理過程提供了全新的視角和關鍵線索,更提示通過干預“內源性RNA-RIG-I-MAVS-JNK”軸,可能實現心肌缺血損傷的精準防護,為未來臨床治療提供了極具潛力的新策略。
胡德勝教授帶領團隊長期致力于血管穩態與免疫調控,主要研究方向包括心肌缺血再灌注損傷過程中關鍵新靶點研究、心肌保護作用的中藥有效成分的篩選及免疫機制研究、以及高效、精準的中藥有效成分遞送手段研究。目前已經發表40余篇高質量的學術論文,獲批多項發型專利和實用新型專利,擔任國家自然基金評審專家,以及FrontImmunol.Eur.J.Immunol.等雜志的審稿人。
華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院助理研究員康真玉、博士研究生楊夢靈、中國中醫科學院西苑醫院劉玥教授為論文共同第一作者。該研究受到非傳染性慢性病國家科技重大專項、國家重點研發計劃、國家自然科學基金,德國科學研究基金會,Corona基金會,中國博士后科學基金和湖北省生物靶向治療重點實驗室基金的資助。
原文鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-025-60123-7
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