2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間5月30日至6月3日在芝加哥盛大舉行。本屆大會上，由北京大學腫瘤醫院郭軍教授、斯璐教授團隊開展的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼+替莫唑胺用于可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端型黑色素瘤新輔助治療的CAP 03-NEO研究”成功入選快速口頭報告(Rapid Oral)環節^[1]。會議期間，研究團隊成員北京大學腫瘤醫院毛麗麗教授現場向與會專家學者詳細介紹了該研究的最新成果。該研究結果顯示，新輔助卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺方案有望為可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者的治療帶來新曙光。

2025 ASCO現場圖：毛麗麗教授進行口頭報告

01研究背景

肢端黑色素瘤(AM)好發于手掌、足底以及指(趾)甲下等非毛發覆蓋部位。與歐美國家常見的皮膚型黑色素瘤不同，肢端黑色素瘤在亞洲、非洲等非白人群體中更為高發，且其發病與紫外線暴露的關聯性較小^[2]。目前，手術切除仍是局限期AM的首選治療方式。

然而，由于肢端黑色素瘤解剖部位的特殊性，在治療過程中，既要確保腫瘤切除的徹底性，又要兼顧肢體功能的保留以及外觀的美觀度，這無疑大大增加了手術的難度^[3]。近年來，以免疫檢查點抑制劑抗PD-1抗體為基礎的單藥治療或聯合治療方案，已被納入皮膚型黑色素瘤全程治療策略中，但在AM患者中的相關研究探索卻十分有限^[4]。此外，與皮膚型黑色素瘤相比，肢端黑色素瘤的BRAF突變率較低，這在一定程度上限制了BRAF靶向治療的應用范圍^[3,5]。同時，雖然單藥免疫檢查點抑制劑治療已成為晚期肢端黑色素瘤的重要治療手段之一，但患者的客觀緩解率和生存獲益仍明顯低于皮膚型黑色素瘤患者^[6]。從分子層面深入分析，肢端黑色素瘤免疫微環境中浸潤性T細胞的數量相對較少，這可能是導致其對免疫單藥治療反應不佳的原因之一^[5]。因此，肢端黑色素瘤的治療策略仍有待進一步優化。

既往研究結果顯示^[6-7]，圍術期治療較單純輔助治療能為黑色素瘤患者提供更多獲益。然而，針對AM圍術期治療開展的研究較為有限，該領域探索亟須尋求突破。既往CAP 03研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺一線治療晚期AM，取得了64.0%的客觀緩解率(ORR)和18.4個月的中位無進展生存期(PFS)^[8]。基于此背景，CAP 03-NEO研究應運而生，旨在探索該三藥聯合方案作為可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者新輔助治療的療效及安全性。

02研究設計

CAP 03-NEO研究(NCT05512481)是一項兩階段、單中心、前瞻性臨床試驗，計劃納入60例年齡18-75歲的可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者。在研究第一階段，擬納入30例患者接受兩個周期(每周期4周)的三藥新輔助治療，方案包括卡瑞利珠單抗(200 mg IV Q2W)、阿帕替尼(250 mg PO QD)和替莫唑胺(200 mg/m2 IV D1-D5 Q4W)，隨后進行手術，術后進行14個周期的卡瑞利珠單抗輔助治療(200 mg Q3W)。主要研究終點為病理完全緩解(pCR)，次要終點包括無事件生存期(EFS)、總生存期(OS)及安全性等。根據一階段患者的病理無緩解(pNR)率和風險-獲益評估，第二階段將選擇合適的分期患者繼續納入30例接受該圍術期方案治療。

圖1. CAP 03-NEO研究設計

截至2025年4月，第一階段30例患者完成入組，中位隨訪時間為18.1個月。患者中位年齡為52.9歲(IQR：32-73)；Ⅱ期患者和Ⅲ期患者占比分別為36.7%和63.3%。

03研究結果

1臨床療效

在完成手術的28例患者中，16例(57.1%)獲得病理學緩解，包括7例(25.0%)實現pCR、5例(17.9%)接近病理完全緩解(near pCR)，4例(14.3%)部分病理學緩解(pPR)。其中，12例(42.9%)達到主要病理學緩解(MPR，包括pCR和near pCR)。在Ⅱ期患者中，3例(27.3%)達pCR，1例(9.1%)達pPR，pNR率為63.6%；在Ⅲ期患者中，4例(23.5%)達pCR，5例(29.4%)接近pCR，3例(17.6%)達pPR，pNR率為29.4%。

圖2. 病理緩解情況

本研究12個月EFS率達77.6%(95% CI：56.7%-89.3%)，中位EFS尚未達到。在Ⅱ期患者中，其研究者(INV)評估的中位EFS尚未達到(95% CI：10.8-NE)；在Ⅲ期患者中，其INV評估的中位EFS為21.3個月(95% CI：9.3-NE)。

圖3. 三藥圍術期治療EFS

對于經新輔助治療后獲得pCR或MPR的患者，其12個月的無復發生存(RFS)率為100%。

圖4. 三藥圍術期治療基于病理分期的EFS(左)

以及基于病理反應的RFS(右)

2安全性

安全性方面，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺新輔助治療可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤，整體安全可控。同時，新輔助治療未增加手術并發癥風險。

04研究結論

CAP 03-NEO研究第一階段初步結果顯示，新輔助卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和替莫唑胺方案在可切除Ⅱ/Ⅲ期肢端黑色素瘤患者中具有潛在應用價值。尤其對于經新輔助治療后獲得pCR或MPR的患者，12個月的RFS率為100%，為治療帶來了曙光。雖然本研究為單臂研究，現有數據不足以定論在Ⅱ期患者中是否應該開展圍術期治療，但在Ⅲ期患者中看到的更大獲益趨勢，支持研究二階段納入更高危的Ⅲ期患者。期待CAP 03-NEO研究第二階段能進一步聚焦這一方案在Ⅲ期患者中的療效與安全性。

參考文獻：

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[8]Mao L, Lian B, Li C, et al. Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma: The CAP 03 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(8):1099-1107. doi:10.1001/jamaoncol.2023.1363