2025年3月6日，復星醫藥宣布，自主研發的1類新藥丁二酸復瑞替尼膠囊（項目代號：SAF-189，Foritinib，以下簡稱“該新藥”）的上市申請于近日獲國家藥品監督管理局受理。該新藥主要用于治療ALK陽性非小細胞肺癌、ROS1陽性非小細胞肺癌等，本次申報適應癥為用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

復瑞替尼（Foritinib）是一種在研的高效、具有CNS高滲透性的ALK/ROS1抑制劑，截至目前的臨床研究顯示，該新藥在ALK陽性的非小細胞肺癌晚期患者中，展現出良好的臨床療效，對中樞神經系統轉移灶療效顯著，且安全性良好。截至目前，該新藥的另一適應癥用于治療非小細胞肺癌（ROS1+）于中國境內已完成II期臨床研究。

在2024年世界肺癌大會(WCLC)期間，復瑞替尼治療ALK陽性非小細胞肺癌的III期REMARK研究的期中分析結果以最新突破性摘要(LBA)形式公布。在該研究中，復瑞替尼治療組的PFS相較于克唑替尼減少了77%疾病進展或死亡的風險（PFS NR vs 13.93m，HR 0.23, 95% CI 0.14-0.38），表明復瑞替尼是極具前景的用于治療ALK陽性非小細胞肺癌的創新藥物。

研究方法

REMARK研究是一項開放標簽、隨機、III期臨床研究，納入了既往未經治療的ALK陽性晚期NSCLC患者。患者根據基線ECOG評分（0/1 vs 2）和是否發生CNS轉移進行分層分析，并按1:1比例隨機分為接受復瑞替尼治療（160 mg，每日一次）或克唑替尼治療（250 mg，每日兩次）。研究主要終點為由獨立評審委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括由研究者（INV）評估的PFS和客觀應答率（ORR）；由IRC和INV評估的應答時間（TTR）和應答持續時間（DOR）；由IRC評估的顱內 ORR（C-ORR）、顱內TTR（C-TTR）、顱內DOR（C-DOR）和所有受試者至CNS進展時間（CNS-TTP）；以及總生存期（OS）和安全性。

研究結果

從2020年12月至2022年3月，該研究共招募275例患者，其中139例接受復瑞替尼治療，136接受克唑替尼治療。截至2024年3月，中位隨訪時間為16.7個月。研究發現，復瑞替尼治療組的PFS相較于克唑替尼治療組具有顯著改善，克唑替尼治療組的中位PFS為13.93個月，而復瑞替尼治療組尚未達到（HR 0.23, 95% CI 0.14-0.38, 圖1）。

圖1. 兩組患者治療后IRC-PFS

此外，相比于克唑替尼，復瑞替尼顯著降低CNS進展風險。克唑替尼治療組中位CNS-TTP為19.32個月，而復瑞替尼組尚未達到（HR 0.04, 95% CI 0.01-0.14）。另外，復瑞替尼有改善OS的趨勢（HR 0.60, 95% CI 0.30-1.20）。

同時，研究結果顯示復瑞替尼治療組的ORR達到92.8%，相較于克唑替尼治療組提高12%（P=0.0035）；且對于基線腦轉移的患者，復瑞替尼治療組的顱內ORR可達到100%，而克唑替尼治療組為50%（表1）。

表1. 兩組患者治療后客觀緩解情況

安全性方面，復瑞替尼治療組患者3/4級治療相關不良事件（TRAEs）的發生率為37.7%，克唑替尼治療組為55.6%。復瑞替尼治療后最常見的3/4級TRAEs為高血糖、高血壓和QT間期延長。復瑞替尼治療組未觀察到間質性肺病或視力下降。兩組患者治療后均未報告致死性TRAE（表2&圖2）。

表2. 治療后不良事件情況

圖2. 在≥20%患者中發生的TRAE

綜上，該研究結果表明復瑞替尼療效良好，相比于克唑替尼治療可使PFS顯著改善，使CNS進展風險降低，且其安全性可控，治療后未出現新的安全性信號。復瑞替尼的出現有望突破目前ALK陽性NSCLC治療所面臨的臨床困難，為NSCLC患者帶來新的治療選擇。

參考文獻

1. Xiong A. Randomized, Open-label, Phase III Study of SAF-189s Versus Crizotinib in First-Line ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). WCLC 2024.

2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834

3. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006.

4. Bareschino MA, Schettino C, Rossi A, et al. Treatment of advanced non small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2011;3(2):122-133. doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2010.12.08.

5. Gou LY, Wu YL. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China. Lung Cancer (Auckl). 2014;5:1-9. Published 2014 Feb 12. doi:10.2147/LCTT.S40817.

6. Yang JJ, Zhou J, Liu SM, et al. Foritinib in advanced ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2024;12(9):671-680. doi:10.1016/S2213-2600(24)00171-1.

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