近日，由吳一龍教授、楊衿記教授牽頭的CTONG2003研究，即卡瑞利珠單抗聯(lián)合立體定向放療/全腦放療（SRT/WBRT）及化療用于既往未經(jīng)系統(tǒng)治療的驅動基因陰性、合并腦轉移非小細胞肺癌（NSCLC）患者的多中心臨床研究在線發(fā)表于胸部腫瘤頂級期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，IF：21.1）^[1]。

CTONG2003研究是全球首個免疫聯(lián)合放療及化療應用于晚期驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者的隨機對照研究。該研究初步結果表明[1]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療和放療在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉移患者中顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性，為這一難治領域帶來了新曙光。

吳一龍教授領銜CTONG2003研究發(fā)布于《JTO》

01研究背景

腦轉移是晚期NSCLC患者常見的嚴重并發(fā)癥，約10%-20%的患者在確診時就已出現(xiàn)腦轉移，而在疾病進展過程中，腦轉移患者比例可高達20%-40%[2]。腦轉移患者不僅預后差，還導致生活質(zhì)量的大幅下降[3]。傳統(tǒng)的化療對腦轉移的療效有限，迫切需要更有效的治療手段^[4]。

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為無驅動基因突變的晚期NSCLC的一線治療基石^[5]，既往的回顧性研究和III期臨床試驗的事后分析顯示ICIs在NSCLC腦轉移患者中具有潛在的療效^[6,7]，但大多前瞻性試驗排除了有癥狀的腦轉移患者，導致缺乏這部分患者ICIs的治療數(shù)據(jù)。此外，放療一直是腦轉移的標準治療手段，但放療與ICIs的聯(lián)合用于NSCLC腦轉移人群前瞻性證據(jù)不足。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種人源化IgG4單克隆抗體，CAP-BRAIN研究顯示了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC伴腦轉移患者有效性[8]。CTONG2003研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療聯(lián)合或不聯(lián)合顱內(nèi)放療用于未經(jīng)治療的晚期NSCLC伴腦轉移患者的療效和安全性。

02研究設計

CTONG2003是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，研究納入影像學診斷的NSCLC腦轉移患者（腦部病灶≥3個或有1-2個腦部病灶但不適合手術治療或拒絕手術治療，顱內(nèi)病灶≥5 mm），伴或不伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無EGFR/ALK突變，ECOG PS為0或1分。

參研中心共15家，2021年5月28日至2023年7月21日，共納入60例患者，其中32例分配至卡瑞利珠單抗組，28例分配至安慰劑組。入組患者接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合鉑雙藥化療4-6個周期，隨后接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞的維持治療。

主要研究終點：研究者評估（依據(jù)RECIST 1.1標準）的顱內(nèi)無進展生存期（iPFS）和無進展生存期（PFS），次要研究終點：顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）、客觀緩解率（ORR）、顱內(nèi)緩解持續(xù)時間（iDoR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、總生存期（OS）、安全性、認知功能及生活質(zhì)量評估。

圖1. 研究設計

03研究結果

1療效

卡瑞利珠單抗組的中位iPFS為12.7個月（95% CI：7.1-25.3），安慰劑組為9.9個月（95% CI：6.3-14.6），風險比（HR）為0.45（95% CI：0.21-0.96）；卡瑞利珠單抗組的中位PFS為9.7個月（95% CI：6.6-14.0），安慰劑組為6.7個月（95% CI：4.1-8.6），HR為0.57（95% CI：0.29-1.11）。研究結果顯示卡瑞利珠單抗組在延緩顱內(nèi)和全身疾病進展方面的均有優(yōu)勢。

圖2. iPFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森林圖（B）

圖3. PFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森林圖（B）

亞組分析，在聯(lián)合顱內(nèi)放療的患者中（n=44），卡瑞利珠單抗組的中位iPFS為19.1個月，安慰劑組為9.9個月（HR：0.42，95% CI：0.17-1.01）；中位PFS分別為11.2個月和6.7個月（HR：0.42，95% CI：0.19-0.94）。

在伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中（n=23），卡瑞利珠單抗組的中位iPFS未達到，安慰劑組為8.7個月（HR：0.27，95% CI：0.06-1.29）；中位PFS分別為11.1個月和6.9個月（HR：0.15，95% CI：0.03-0.75）。

次要療效終點iORR、ORR、iDoR和DoR，卡瑞利珠單抗組數(shù)值均優(yōu)于安慰劑組。

表1. 顱內(nèi)和全身腫瘤緩解和緩解持續(xù)時間

2安全性

分析兩組的治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率相似。未觀察到與放療相關的嚴重不良事件，也未發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗與放療聯(lián)合使用會增加放療相關毒性。

3認知功能與生活質(zhì)量

研究評估了患者的認知功能和生活質(zhì)量，結果顯示兩組患者的認知功能均有所改善，特別是在言語記憶和學習能力方面，同時未觀察到生活質(zhì)量評估的負面影響。這表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療并未對患者的整體認知功能或生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

04展望

CTONG2003研究的初步結果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療和放療在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉移患者中顯示出顯著的療效和良好的安全性，為這一難治領域帶來了新的希望。未來的研究需要在更大的樣本量和更長的隨訪時間內(nèi)驗證這些初步發(fā)現(xiàn)。此外，進一步的研究應探索放療的最佳時機和劑量，以及免疫治療的生物標志物，以便更好地指導臨床實踐。

參考文獻：

[1] Yang-Si Li, et al. First-Line Camrelizumab versus Placebo Plus Chemotherapy with or without Radiotherapy for Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer: The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. J Thorac Oncol. Articles in Press February 07, 20252.

[2] Nayan Lamba, Patrick Y Wen, Ayal A Aizer. Epidemiology of brain metastases and leptomeningeal disease. Neuro Oncol. 2021 Sep 1;23(9):1447-1456..

[3] Solange Peters, et al. The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2016 Apr:45:139-62.

[4] Stefan Zimmermann, Rafal Dziadziuszko, Solange Peters. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):716-22.

[5] Martin Reck, Jordi Remon, Matthew D Hellmann. First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):586-597.

[6] Steven F Powell, et al. Outcomes With Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With NSCLC and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, -189, and -407. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1883-1892.

[7] Ranjan Pathak, et al. Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases: Clinical Challenges and Future Directions. Cancers (Basel). 2021 Jul 7;13(14):3407.

[8] Xue Hou, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):769-779.