2025年2月18日，廣州醫科大學附屬第一醫院鐘南山院士團隊開展的一項探索誘導化療聯合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼（“雙艾”組合）治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的多中心臨床研究發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8） ^[1]。本研究創新性地提出了誘導化療（EC），即在未經治療的ES-SCLC患者中，先化療兩個療程，再聯合“雙艾”組合，探索性研究其抗腫瘤活性及潛在生物標志物。

該研究結果顯示，誘導化療后聯合“雙艾”組合治療顯示出可控的安全性和良好的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）達到88.9%，疾病控制率（DCR）為97.2%，中位無進展生存期（PFS）為7.3個月，中位總生存期（OS）為17.3個月，為ES-SCLC的治療提供了新的思路和新希望。

誘導化療聯合“雙艾”組合治療廣泛期小細胞肺癌研究登上《STTT》

01 研究背景

ES-SCLC是一種惡性程度高、進展迅速的肺癌亞型。盡管傳統化療聯合免疫治療在一定程度上改善了患者的生存期，其中位生存期仍僅為12-15個月^[2-5]，治療效果有限。因此，臨床亟需新的治療策略。近年研究發現，抗血管生成藥物可能通過改善腫瘤微環境增強免疫治療效果。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合抗血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑及化療的治療策略在肺癌患者中顯示出良好療效^[6-9]。然而，大多數SCLC患者病灶屬于中央型，靠近或侵襲大血管，抗血管藥物的一線使用存在較高的出血風險。既往針對SCLC的抗VEGFR聯合治療方案通常排除了大血管侵犯或高出血風險的患者，這限制了抗血管生成聯合策略在ES-SCLC患者中的廣泛應用。

卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡^?）是恒瑞醫藥自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲NMPA批準上市，目前已獲批9個適應癥，涵蓋肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種，為獲批適應癥和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。阿帕替尼（商品名：艾坦^?）是恒瑞醫藥開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲NMPA批準上市，目前已在胃癌、肝癌和乳腺癌治療領域獲批4項適應癥。

本研究首次探索了“誘導化療后+卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+化療”四聯方案在ES-SCLC中的療效與安全性。

02 研究設計

研究設計

本研究為單臂試驗（ClinicalTrials.gov NCT05001412），采用了一種創新的治療方案：患者首先接受2個周期的依托泊苷和卡鉑（EC）誘導化療，隨后進行2-4個周期的“雙艾”組合聯合EC治療，最后進入“雙艾”組合的維持治療階段。該方案旨在通過誘導化療縮小腫瘤并減少抗血管生成藥物可能引起的出血風險，同時通過免疫治療和抗血管生成藥物的協同作用增強抗腫瘤效果。主要終點為安全性，次要終點包括ORR、緩解持續時間（DoR）、PFS和OS。通過靶向測序和全轉錄組測序（WTS）探索生物標志物。

03研究結果

1 患者特征與治療流程

2021年1月21日至2022年8月20日期間，共納入40例患者并接受了誘導EC治療。40例患者可評估安全性，36例患者可評估腫瘤緩解情況。在40例患者中，中位年齡為60歲（范圍：40-73歲），36例（90.0%）為男性。所有40例患者（100%）均為Ⅳ期疾病。大多數患者為中央型小細胞肺癌（33/40，82.5%），ECOG PS為1（31/40，77.5%）。

表1 患者基線特征

圖1 患者流程表

2 安全性

在整個治療過程中，安全性整體可控。未觀察到阿帕替尼相關的≥3級出血事件。

3 療效

在36例可評估的患者中，總體ORR為88.9%（95% CI：73.9%-96.9%），其中32例（88.9%）患者部分緩解（PR），3例（8.3%）患者病情穩定（SD）（表2）。DCR為97.2%（95% CI：85.5%-100%）。中位PFS為7.3個月（95% CI：6.6-9.2）。中位OS為17.3個月（95% CI：11.8-未達到）。12個月OS率為63.4%（95% CI：45.4%-76.9%）（圖2）。

表2 抗腫瘤活性

圖2 臨床結果

4 生物標志物探索

基線組織樣本來自30例患者，用于靶向基因測序，以及21例患者，用于WTS。TP53（97%）和RB1（90%）是最常突變的基因。在誘導治療期間和整個治療過程中，未觀察到基因組突變與反應（完全緩解/部分緩解）之間有顯著相關性。

RB1突變與較長的PFS相關（P<0.001；HR，0.10；95% CI：0.02-0.45），而PTPRD突變（P=0.02；HR，3.85；95% CI：1.17-12.67）和mTOR信號通路基因突變（P=0.005；HR，3.97；95% CI：1.43-11.06）與較短的PFS相關。在SPTA1突變的患者中觀察到PFS有縮短的趨勢（P=0.06；HR，2.22；95% CI：0.94-5.25）（圖3）。高水平的自然殺傷（NK）細胞（P=0.002；HR，0.08；95% CI：0.01-0.61）和干擾素（P=0.004；HR，0.13；95% CI：0.03-0.63）與較長的PFS相關，而高水平的癌癥相關成纖維細胞（P=0.001；HR，5.55；95% CI：1.74-17.69）與較短的PFS相關（圖4）。

圖3 基于基因組改變的治療反應

圖4 基于TMB、HRD和腫瘤微環境狀態的治療反應

04臨床意義與未來方向

ES-SCLC的治療一直是肺癌領域的難點，尤其大血管侵犯或高出血風險的患者，既往聯合抗血管的研究均會排除此類基線較差的患者，本研究創新性采用2周期誘導化療，縮瘤，讓血管和腫瘤分離后，再聯合抗血管，首次證實了誘導化療聯合“雙艾”組合在ES-SCLC患者治療中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。本研究中入組的患者更符合臨床實踐，且患者基線情況更差，所有可評估血管侵犯的患者均有大血管侵犯情況，研究結果顯示安全性良好，無出血發生，整體AE耐受，因此本方案有望為這一難治性肺癌亞型的治療提供新的選擇。

盡管該研究為單臂試驗，缺乏對照組，但其結果為進一步的隨機對照試驗奠定了基礎。未來，隨著更多臨床數據的積累和生物標志物的驗證，我們期待這一治療方案在未來的臨床實踐中得到廣泛應用，為更多患者帶來福音。

參考文獻：

1. Liu, M., Qiu, G., Guan, W. et al.Induction chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib and chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a

multicenter, single-arm trial. Sig Transduct Target Ther 10, 65 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02153-7.

2. Leora Horn, at el. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

3. Luis Paz-Ares, at el. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.

4. Jie Wang, at el. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

5. Ying Cheng, at el. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232.

6. Socinski, M. A. et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med 378, 2288–2301 (2018).

7. Tiseo, M. et al. Italian, multicenter, phase III, randomized study of cisplatin plusetoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensivedisease small-cell lung cancer: the GOIRC-AIFA FARM6PMFJM trial. J. Clin. Oncol.35, 1281–1287 (2017).

8. Cheng, Y. et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stagesmall-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat. Med 30, 2967–2976 (2024).

9. Zhao, Y. et al. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by maintenance camrelizumab and apatinib as first-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer: A phase II, single-arm, exploratory study. J. Clin. Oncol. 42, abstr.e20107–e20107 (2024).