近日，由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院孟志強/解婧教授團隊開展的一項“評估瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）聯(lián)合法米替尼治療經標準治療失敗的晚期膽道癌和胰腺癌的療效和安全性的II期試驗”在線發(fā)表于《自然》（Nature）雜志子刊、國際知名醫(yī)學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)。該研究結果顯示^[1]，SHR-1701聯(lián)合法米替尼在既往經過標準治療失敗的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）或胰腺導管腺癌（PDAC）患者中，表現(xiàn)出令人鼓舞的療效且安全性整體可控。

研究文章發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》

01 研究背景

晚期BTC和PDAC的后線治療選擇有限，患者預后差。瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種抗PD-L1（程序性死亡-配體1）/TGF-βRII（轉化生長因子β受體II）雙功能融合蛋白，其用于胃及胃食管結合部腺癌一線治療的上市許可申請已獲國家藥監(jiān)局受理。該產品能夠通過特異性阻斷PD 1/PD-L1的相互作用，同時中和腫瘤微環(huán)境中的TGF-β信號，經研究發(fā)現(xiàn)阻斷TGF-β信號可顯著提高PD-1/PD-L1抗體的治療效果，克服免疫治療耐藥^[2-3]。SHR-1701在晚期實體腫瘤中亦表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的安全性，包括鉑基方案后復發(fā)或轉移性宮頸癌、以及胃癌等^[4-6]。法米替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對c-Kit、VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR2/3、Ret、Axl、Mer、Flt3和Fms等激酶均有明顯的抑制作用^[7]，屬于多靶點抗血管生成靶向藥。

基于SHR-1701和法米替尼的聯(lián)合作用機制，以及TGF-β激活、免疫耗竭和血管內皮生長因子A（VEGFA）上調之間的重疊特性，聯(lián)合治療可能會產生協(xié)同抗腫瘤效應并改善患者的臨床預后。

02 研究設計

本研究是一項單中心、前瞻性、多隊列的Ⅱ期探索性臨床研究，旨在評估SHR-1701聯(lián)合法米替尼治療經標準治療失敗的晚期膽道癌和胰腺癌的療效和安全性。受試者接受SHR-1701（30mg/kg q3w）和法米替尼（20mg qd，不耐受可調整至15mg qd）聯(lián)合治療，直至疾病進展或不耐受。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點包括疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及生物標志物探索等。

圖1：研究設計

03研究結果

1臨床療效

2020年9月至2023年4月期間，共納入27例BTC患者和24例PDAC患者。BTC隊列：25例可評估的患者中ORR為28%（95%CI: 12.1-49.4），包含2例完全緩解（CR）和5例部分緩解（PR）；DCR為80%（95%CI: 59.3-93.2）。PDAC隊列：20例可評估的患者中ORR為15%（95% CI: 3.2-37.9），包含2例CR和1例PR；DCR為60.0% (95% CI: 36.1-80.9)。

圖2：最佳總體療效

截止2024年5月1日，中位隨訪時間為26.4個月（95%CI 19.6-33.2）。BTC隊列中位PFS為5.1個月(95% CI:2.6-7.6)，中位OS達到16個月(95% CI:6.1-NE)。PDAC隊列中位PFS為2.1個月 (95% CI:0.7-3.5)，中位OS為5.3個月(95% CI:4.0-6.5)。

圖3：無進展生存期和總生存期的K-M曲線

2安全性

SHR-1701聯(lián)合法米替尼在晚期膽胰腫瘤治療研究中，毒性總體安全可控。

3生物標志物探索

此外，探索性分析表明，原發(fā)性腫瘤切除史、外周血免疫表型變化和獨特的免疫-代謝譜特征與治療獲益相關。團隊基于轉錄組6個基因開發(fā)了一種免疫/代謝評分模型，可在多個隊列中預測免疫治療療效，以指導篩選最有可能從該治療方案中獲益的患者。

圖4：免疫/代謝譜評分模型探索

04研究總結

該研究是"PD-L1/TGF-β/血管生成-三重阻斷"的靶免聯(lián)合方案在實體瘤的首次報道，為膽胰惡性腫瘤提供了一種潛在的新型聯(lián)合治療策略。對于未能從標準治療中獲益的患者，該聯(lián)合療法有望成為他們的后線治療選擇。

參考文獻：

1.Yi L. et al. Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase II trial. Signal Transduct Target Ther 9, 347, doi: 10.1038/s41392-024-02052-3 (2024).

2.Terabe, M. et al. Blockade of only TGF-beta 1 and 2 is sufficient to enhance the efficacy of vaccine and PD-1 checkpoint blockade immunotherapy. Oncoimmunology 6, e1308616, doi:10.1080/2162402X.2017.1308616 (2017).

3.Xu, L. et al. Reshaping the systemic tumor immune environment (STIE) and tumor immune microenvironment (TIME) to enhance immunotherapy efficacy in solid tumors. J Hematol Oncol 15, 87, doi:10.1186/s13045-022-01307-2 (2022).

4.Liu, D. et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-betaRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med 20, 408, doi:10.1186/s12916-022-02605-9 (2022).

5.Feng, J. et al. SHR-1701, a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFbeta, for Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Clinical Expansion Cohort of a Phase I Study. Clin Cancer Res 28, 5297-5305, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0346 (2022).

6.Miller, K. M. & Friedman, C. F. Bifunctional Blockade: A Novel Immunotherapy Approach for Cervical Cancer. Clin Cancer Res 28, 5238-5240, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1779 (2022).

7.法米替尼研究者手冊, 試驗藥物代號: SHR1020; 版本號: 10.0; 版本日期: 2023-06-30.