近日，北京大學腫瘤醫院沈琳、張小田教授牽頭開展的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX一線治療產甲胎蛋白胃癌研究(CAP 06)”發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8）¹。該研究曾在2024年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)上首次公布數據²。結果表明，恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”組合）和SOX(奧沙利鉑+替吉奧)一線治療產甲胎蛋白(AFP)胃癌顯示出有希望的抗腫瘤活性，安全性可接受。客觀緩解率(ORR)達到66.7%，疾病控制率(DCR)為88.9%，中位無進展生存期(PFS)為7.8個月，中位總生存期(OS)為18.0個月。

CAP 06研究發表于STTT

01研究背景

AFP是主要由胎兒的肝臟和卵黃囊產生的一種糖蛋白。出生后其合成受到抑制，血漿濃度穩定于0~20ng/ml。但AFP在惡性腫瘤血漿濃度中明顯升高。高水平的AFP胃癌被稱為產AFP胃癌(AFPGC)，目前尚無標準定義，以能檢測到AFP的表達(血清水AFP平異常升高，免疫組化AFP陽性)為主要特征和診斷標準。AFPGC的發病率在世界范圍內為1.3%-15%³，其具有獨特的臨床及病理特點，更具侵襲性，更容易發現肝轉移、淋巴結轉移，預后差⁴。目前尚缺乏標準治療方案。

既往研究表明，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX或卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)后序貫卡瑞利珠單抗和阿帕替尼維持，在胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌患者中產生了有希望的ORR和PFS結果，并且安全性可耐受^5,6。然而，這種聯合治療AFP-GC患者的臨床試驗數據仍然很少。

該研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療在未經治療的AFP-G/GEJ腺癌(AFP-G/GEJ)患者中的抗腫瘤活性、安全性和預測性生物標志物。

02研究方法

本研究是一項單臂、II期、多中心臨床試驗(NCT04609176)，旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX一線治療產甲胎蛋白胃/胃食管結合部腺癌患者的抗腫瘤活性、安全性及生物標志物變化。主要終點是基于RECIST v1.1確認的ORR。次要終點包括DCR、PFS、OS、緩解持續時間、緩解時間及安全性等。

圖1. CAP 06研究設計

03研究結果

1基線及受試者分布

2020年12月4日至2023年8月4日期間，研究共納入36例患者。其中30例患者(83.3%)為男性。大多數患者臨床分期為IVB期(n=31，86.1%)。18例患者(50.0%)伴有肝轉移，17例(47.2%)伴有遠處淋巴結轉移，9例(25.0%)伴有腹膜轉移。中位血清AFP水平為739.8ng/ml(范圍：77.7-321847.0)。

表1. 患者基線情況

所有患者均接受治療。10例患者提前終止治療。26例患者(72.2%)完成4周期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX治療后，仍繼續接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼維持治療。截至數據截止日期，23例患者終止治療，其中疾病進展15例，主動退出4例，接受新抗腫瘤治療2例，另有2例患者因治療效果好轉手術。

2臨床療效

36例患者接受治療并進行腫瘤療評評估，2例患者達到完全緩解(CR)，22例達到部分緩解(PR)，確認的ORR為66.7%(95% CI：49.0-81.4)。DCR為88.9%(95% CI：73.9-96.9)。mDoR為8.4個月，至緩解時間(TTR)為1.4個月。

截至數據截止日期，中位隨訪時長為11.7個月(范圍：3.2-37.9)。共發生23個PFS事件和17個OS事件。中位PFS為7.8個月(95% CI：4.9-12.3)。9個月和12個月PFS率分別為39.2%、35.3%。中位OS為18.0個月(95% CI：10.5-NR)。9個月和12個月OS率分別為76.7%、67.0%。

3安全性分析

未發生因TRAE導致終止治療。大多數TRAE安全可控，研究未發現新的安全信號。

4探索性分析

基因測序結果顯示，AFPGC最常見的體細胞改變是TP53突變(80%)，其次是MCL1(32%)、CCNE1(24%)和ZNF217(24%)。與TCGA數據相比，AFPGC中TP53突變率顯著更高，而ARID1A突變率顯著降低。我們發現，LRP1B基因突變和PI3K通路改變僅出現在無持久獲益(NDB)組，提示與NDB(較差的PFS)顯著相關。腫瘤突變負荷(TMB)、拷貝數變異(CNV)負荷與臨床療效之間無關聯。

圖2. 探索性研究概要(a)及研究隊列的基因組特征(b)

在免疫微環境分析中，發現持久臨床獲益(DCB)組患者具有更高的CD3+T、CD4+ T和CD8+ T細胞密度。特別是PD-1+CD8+ T細胞、PD-L1+CD4+ T細胞和CD4+FOXP3+CTLA4+ T細胞在DCB組中顯著富集。同時高表達FOXP3+CD4+和PD-1+CD8+細胞的患者獲益比例更高(83.3% vs 45.0%)。

圖3. DCB組和NDB組的腫瘤浸潤細胞總體景觀和密度比較

治療前后比較顯示，經抗血管生成藥物阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療后，通過促進血管正常化和內皮細胞活化，CD3+ T細胞和CD8+ T細胞密度顯著增加，表明該聯合方案能募集T細胞，將“冷”微環境轉變為更“熱”的炎癥微環境，可能是其取得良好療效的重要機制。

圖4. AFP-G/GEJ腺癌的空間分析顯示腫瘤浸潤細胞

在不同治療效果下存在組織層次

04研究結論

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX序貫卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療產甲胎蛋白胃或胃食管結合部腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性。探索性分析揭示了產AFP胃癌獨特的分子和免疫特征，還為預測治療反應提供了潛在生物標志物。

參考文獻：

1.Wang, Y., Lu, J., Chong, X. et al. PD-1 antibody camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with AFP-producing gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (CAP 06): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. Sig Transduct Target Ther 10, 100 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02193-z

2.Wang Y, Wang C, Chen X, et al. Camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with alpha-fetoprotein–producing gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A single-arm, multi-center, phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology. Volume 42, Number 3_suppl. 2024 ASCO GI poster 351.

3.Chun H, Kwon SJ. Clinicopathological characteristics of alpha-fetoprotein-producing gastric cancer. J Gastric Cancer. 2011;11(1):23-30. doi:10.5230/jgc.2011.11.1.23

4.Sun W, Liu Y, Shou D, et al. AFP (alpha fetoprotein): who are you in gastrology?. Cancer Lett. 2015;357(1):43-46. doi:10.1016/j.canlet.2014.11.018

5.Peng, Z. et al. Camrelizumab combined with chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib as first-line therapy for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. 27, 3069–3078 (2021).

6.Chen, X. et al. First-line camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and chemotherapy for advanced gastric cancer (SPACE): a phase 1 study. Signal Transduct. Target Ther. 9, 73 (2024).